饥饿疗法为治疗恶性肿瘤的方法之一,其主要通过抑制或阻断内皮依赖性血管的形成,从而切断肿瘤的营养和能量供应而实现。然而由此引发的全身毒性和不可预测的代谢综合征等问题频发。另一方面,尽管在实际应用中饥饿治疗常与化疗联用,但化疗药物存在的溶解性差、系统毒性高、生物利用度低及易耐药等缺陷难以克服。因此,寻求通过其他途径产生饥饿治疗并协同增敏化疗的方法势在必行。胆固醇是维持细胞稳态所必需的营养物质,尤其在恶劣的肿瘤微环境中,肿瘤细胞常通过增加胆固醇摄取来维持自身生长,促进肿瘤转移、血管生成并加速化疗耐药等。因此,靶向胆固醇的饥饿治疗和化疗协同策略成为抗癌药物开发的潜在方向。
公司青年教师宋雪晴博士和李龙飞副教授合作,提出了一种全新的增强饥饿治疗以触发致敏化疗的方法,即利用肿瘤细胞与正常细胞之间胆固醇依赖性差异,通过促进胆固醇降解与排泄以加强饥饿治疗,并进一步增敏化疗。该工作设计合成了两种吉非罗齐(Gemfibrozil)衍生的铂(IV)前体药物GP和GPG。机制研究显示,GP和GPG不仅可抑制CYP2C8/EETs途径阻断血管形成,还可上调ABCA1和PPARα表达,加速胆固醇的外排和降解,以增强饥饿治疗作用;生物活性研究表明,GP和GPG还可以诱导DNA损伤、细胞周期阻滞、ROS和MDA升高、线粒体膜电位下降等,从而达到体内、外高效低毒的抗肿瘤作用。该成果为增强饥饿治疗和增敏化疗提供了新思路和新方法,并以"Gemfibrozil-Platinum(IV) Precursors for New Enhanced-Starvation and Chemotherapy In Vitro and In Vivo"为题发表在Journal of Medicinal Chemistry (医学1区Top,IF:7.3)杂志上(https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02347)。